Her en iteressant snutt fra relis om t3:

http://www.arnett.no/relisweb/Utredn...Relis=3&S=5374
"www.relis.no/database

RELIS database 2009; spm.nr. 5374, RELIS Vest
RELIS Vest
Haukeland Sykehus
Postboks 1, 5021 Bergen
Tlf 55 97 53 60 Fax 55 29 07 18
E-post: relis@helse-bergen.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser. Den enkelte lege eller tannlege er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i eventuell pasientbehandling.
Dato for henvendelse: 12.01.2009

Thyreoideahormoner og depresjon

Spørsmål:
Kvinne, 45. Somatisk frisk, men de siste 4-5 årene residiverende alvorlig depresjon. Bruker nå Venlafaxin (Efexor) 150 mg x 2, lamotrigin (Lamictal) 200 mg x 2, og alimemazin (Vallergan) 10-20 mg til natten. Bruker også valaciklovir (Valtrex) 500 mg x 1 pga. genital herpes med hyppige residiv. Fordi hun ikke har tilstrekkelig antidepressiv effekt av de medikamentene hun bruker anbefalte psykiater å legge til levotyroksin (Levaxin) som hun begynte med for et halvt år siden. Hun var eutyreot ved oppstart, med TSH 1,4 og fT4 12. Hun har så langt ikke hatt påfallende klinisk virkning av Levotyroksin, og har knapt respondert biokjemisk: hun begynte på 25 µg, økte så til 50, så til 75. En måned mellom hver doseøkning. TSH har gått litt ned, til 0,87, og fT4 har krøpet opp fra 12 til 15. Altså lite endring. Legen synes dette er litt underlig - siden hun har normal thyreoideafunksjon skulle i det minste TSH blitt litt supprimert. Legen er helt sikker på at hun tar medisinene.

Så har hun et annet problem: nattesvette. Hun har vært tidvis plaget av det før, og man har regnet det som en bivirkning av antidepressiva. Hun har hatt det både med venlafaksin og tidligere citalopram (Cipramil). Men i det siste er det blitt verre, hun våkner hver natt i femtida badet i svette, og må opp og skifte nattøy og ofte laken. Det er en stor plage, og går ut over søvnen, som i utgangspunktet er problematisk. Hun har verken kliniske eller biokjemiske tegn til menopause. Ingen mistanke om somatisk sykdom, ikke vekttap el.l. Legen har sjekket interaksjoner (på druid) for de medisinene hun bruker, men finner ingen relevante.

Legen har tre spørsmål:
  1. Er det noen forklaring på at hun ikke har biokjemisk respons på Levotyroksin? Legen har ikke vært borti det problemet før, det pleier i hvert fall å vises på prøvene, om det ikke har klinisk effekt. Kan det være noe med måten hun metaboliserer medikamenter? Hun virker som hun metaboliserer raskt ellers - man måtte høyt opp i Lamotrigindose for å nå terapeutisk nivå.
  2. Kan det tenkes at svettingen er en bivirkning av Levotyroksin, på tross av at hun ikke har andre tegn til at den virker? Det er kanskje mulig at svettetendensen som følger med venlafaksin blir forsterket av Levotyroksin?
  3. Kan det være aktuelt å bytte til liothyronin? Legen har ikke så veldig gode erfaringer med det, har så langt ikke hatt pasienter som har bedre effekt av det enn av Levotyroksin, men hun har heller ikke prøvd det på så veldig mange. Henvendelse fra allmennpraksis.


Svar:
Tyroksin (T4) metaboliseres av enzymet type I 5'-dejodase hovedsakelig i lever (ca. 70 %) og nyre til trijodtyronin (T3), biologisk aktiv hormon, og inaktivt revers-trijodtyronin (rT3) og dejoderes videre til inaktive metabolitter. Dejoderingen av tyroksin til T3 eller rT3 er metabolsk regulert og tilpasset kroppens behov. Alvorlige sykdommer kan, p.g.a. høye konsentrasjoner av kortisol og frie fettsyrer, redusere aktiviteten til 5'-dejodase (1). Hjernens biologisk aktive hormon trijodtyronin blir med lokal autoregulering konvertert fra tyroksin av hjernens type II 5'-dejodase. Ved mangel på eller hemming av dejodasen, f.eks. på grunn av forhøyet kortisolnivå ved depresjon, kan tyroksin i stedet konverteres til ikke biologisk aktivt rT3. Man har funnet økt nivå av rT3 i cerebrospinalvæsken hos unipolart deprimerte, og mangel på transtyretin (transportprotein for tyroksin) i cerebrospinalvæsken hos resistent deprimerte (2).

En artikkel i Tidsskriftet for Den Norske Lægeforening fra 2001 (2) har tatt for seg psykiatriske aspekter ved hypotyreose: En hypotese for forståelse av depresjon er at hypotyreose i sentralnervesystemet foreligger samtidig med en systemisk eutyreot tilstand. Det er vist at ca. 25 % av klinisk deprimerte pasienter ikke har nytte av trisykliske antidepressiver. Adjuvant substitusjon med trijodtyronin og tyroksin er forsøkt i noen studier. Trijodtyronin angis å gi best resultat: I en oversiktsartikkel oppgis bedring hos 25 - 90 % av pasientene når trijodtyronin ble gitt samtidig med et trisyklisk antidepressivum, men studiene er relativt små og ikke placebokontrollerte. Det kommer ikke frem fra artikkelen om at studiepopulasjonen var hypotyreote eller eutyreote. Det er ikke gjennomført kontrollerte studier av trijodtyronin brukt adjuvant ved manglende respons på selektiv serotoninreopptakshemmere (SSRI), men pasienthistorier med positive resultater er publisert.

I en liten klinisk studie (3) er effekten av tilleggsbehandling med T3 hos pasienter med SSRI-resistent depressiv tilstand undersøkt. 12 pasienter som ikke responderte på seks ukers behandling med SSRI og som hadde normale TSH-verdier fikk, i tillegg til SSRI, 25 µg/d T3 med en doseøkning til 50 µg/d innen en uke i minst tre uker. 42% (5) av pasientene viste signifikant (p < 0.003) bedring av sin depressive tilstand vurdert med Hamilton Depression score (HAMD) sammenlignet med sin baseline score. Studien er imidlertid en liten kort tids og ikke placebokontrollert observasjonsstudie og resultatet kan dermed ikke generaliseres til større populasjoner.

Potensering av effekt av trisykliske og serotonerge antidepressiva med thyreoideahormoner ved resistente depressive tilstander er diskutert i en review artikkel (4). Artikkelen understreker betydningen av vurdering av en evt subklinisk hypotyreose hos behandlingsresistente deprimerte pasienter. Det anbefales her å initiere T3-behandlingen med en rask og effektiv doseøkning, 25 til 50 µg per dag til maksimum dosering innen 2-3 dager (med mindre det utvikles uønskete bivirkninger som f.eks. svette, skjelving, takykardi og angst), 4-6 uker etter at behandling med riktige doser av trisykliske eller serotonerge antidepressiva, kontrollert med serumkonsentrasjonmålinger, ikke har gitt ønsket klinisk effekt. Behandlingen skal seponeres dersom ingen bedring oppnås etter 3 uker. Det er ikke presisert om anbefalingen gjelder resistente depressive tilstander hos pasienter med subklinisk hypotyreose eller euotyreote pasienter også.

En nylig publisert metaanalyse (5) har sett på effekt og generell tolerabilitet av samtidig initiering av behandling med SSRI og T3 (T3-SSRI) versus monoterapi med SSRI ved alvorlige depressive tilstander (Major Depressive Disorder MDD). Data er hentet fra fire dobbeltbilde randomiserte kliniske studier hvor 444 pasienter med MDD er involvert. Man fant ingen statistisk signifikant forskjell mht respons/tolerabilitet til behandlingen mellom disse to pasientgruppene. Gitt den heterogene naturen og etiologiske ulikheter of MDD, er det likevel mulig at samtidig behandlingsstart med T3-SSRI kan være effektiv hos en subgruppe av pasienter inkludert de med atypisk depresjon eller pasienter med en funksjonell polymorfisme av D-1 dejodase genet (som koder for enzymet 5'-dejodase). Ytterligere kliniske studier er dermed nødvendig for å avklare om hvilke pasientgrupper som kan få en reell nytte av behandling med T3-SSRI kombinasjonen.

Generelt er det ikke indisert å starte behandling med tyroksin og/eller trijodtyronin hos personer med normal thyreoideafunksjon. Behandling med tyroksin og/eller trijodtyronin har vært gitt til eutyreote pasienter med kronisk tretthet, overvekt, hyperkolesterolemi eller andre hypotyreosesymptomer - uten at det har vært dokumentert effekt av slik behandling (1).

Vurdering
  1. Hos pasienter med biokjemisk hypotyreose eller de som har latent hypotyreose (normale tyroksin- og trijodtyroninverdier, T3 og T4, og lett forhøyet TSH-verdi) er et formål med substitusjonsbehandling med thyreoideahormoner at TSH-verdien reduseres ned til referanseområdet. Den aktuelle pasienten er euotyreot, med normale verdier av TSH og T4, og tilførsel av levotyroksin med den angitte dosen på 75 µg/d forventes ikke å kunne supprimere TSH i stor grad. Dette pga at homeostatiske mekanismer hos eutyreote er i stand til å regulere nivået av thyreoideahormoner og TSH som er tilpasset kroppens behov (Endokrinolog, Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus; personlig meddelelse). Det opplyses at pasienten synes å metabolisere lamotrigin raskt. Dette kan imidlertid ikke forklare en evt rask metabolisme av levotyroksin da levotyroksin nedbrytes via en ulik metabolismevei.
    ---
  2. For rask økning av levotyroksindosen initialt er vanlig årsak til overdoseringssymptomer blant annet palpitasjoner, takykardi, hjertearytmier, tremor, hodepine, diaré, nervøsitet, søvnløshet, svetting og nedsatt varmetoleranse. Nattesvette er imidlertid ikke omtalt som en isolert bivirkning ved behandling med levotyroksin (6). Dersom den aktuelle pasient ikke har andre symptomer som tyder på overdosering med levotyroksin er det lite sannsynlig at bivirkningen skyldes denne behandlingen alene. Svette inkludert nattesvette er en vanligere (>1/100, <1/10) bivirkning av venlafaksin (7). Det opplyses at pasienten har hatt økt svette både med tidligere SSRI og med venlafaksin og at dette har blitt forverret etter oppstart av levotyroksin. En kan dermed ikke utelukke muligheten for en additiv effekt mht svette ved bruk av levotyroksin og venlafaksin. Forsøksseponering av levotyroksin vil føre til forbedring av symptomet dersom dette er tilfellet.
    ---
  3. Tyroksin (levotyroksin) blir via enzymet 5'-dejodase metabolisert til den biologisk aktive hormonen trijodtyronin. Ved mangel på eller hemming av dejodase, f.eks. på grunn av forhøyet kortisolnivå ved depresjon, kan tyroksin i stedet konverteres til ikke biologisk aktivt revers-trijodtyronin (rT3). Dette kan være en mulig forklaring for manglende effekt av tyroksin. Generelt er det imidlertid ikke indisert å starte behandling med tyroksin og/eller trijodtyronin hos personer med normal thyreoideafunksjon. Litteraturen gir ikke gode holdepunkter for at adjuvant substitusjon med trijodtyronin eller tyroksin hos behandlingsresistente deprimerte pasienter er effektiv. Studiene som er utført er relativt små og ikke placebokontrollerte og hvor hovedsakelig T3 (få studier med T4) er forsøkt med varierende resultat. Det er i tillegg foreslått å seponere behandlingen dersom ingen respons oppnås etter 3 uker. Aktuelle pasient har ikke fått effekt av levotyroksin ca 6 måneder etter oppstart av behandlingen. Vi vurderer dermed at behandling med levotyroksin i dette tilfellet ikke er hensiktsmessig og bør seponeres. På bakgrunn av at hemming av dejodase ved depresjon kan være en mulig forklaring på manglende effekt av tyroksin kan det evt. være aktuelt å forsøke med trijodtyronin dersom dette er ønskelig. Man kan da i mellomtiden, etter seponering av levotyroksin og før oppstart av trijodtyronin, følge opp pasienten mht nattesvette.


Referanser:
  1. Haug E. Behandling av hypotyrose. Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 122:935-7.
  2. Bjerke S et al. Psykiatriske og kognitive aspekter ved hypotyreose. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121:935-7.
  3. Abraham G et al. T3 augmentation of SSRI resistant depression. J Affect Disord. 2006 Apr;91(2-3):211-5. Epub 2006 Feb 17.
  4. Sintzel F et al. Potentializing of tricyclics and serotoninergics by thyroid hormones in resistant depressive disorders. Encephale. 2004 May-Jun;30(3):267-75.
  5. Papakostas GI et al. Simultaneous initiation (coinitiation) of pharmacotherapy with triiodothyronine and a selective serotonin reuptake inhibitor for major depressive disorder: a quantitative synthesis of double-blind studies. Int Clin Psychopharmacol. 2009 Jan;24(1):19-25.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Levaxin. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 7.11.2005).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Efexor. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 22.12.2005).
"