S-ALAT Leverenzymforhøjelse
Instruksen vedrører relevante diagnostiske overvejelser og undersøgelser hos
symptomfri eller symptomfattige personer med påvist bekræftet isoleret forhøjelse af
alaninaminotransferase (ALAT) eller
gammaglutamyltransferase (GGT) i serum uden åbenbar årsag.
Mange af disse patienter henvises fra almen praksis med henblik på videre udredning
Forbigående forhøjelse af ALAT eller GGT ses ofte i forbindelse med ikke-leverrelateret sygdom og er et hyppigt fund ved akut myokardieinfarkt, kredsløbssvigt, alvorlig infektion og maligne sygdomme. Personer med disse sygdomme har ofte symptomer, der bidrager til diagnostisk afklaring, og falder primært udenfor denne instruks’ anvendelsesområde.
Ved fortsat leverenzymforhøjelse trods bedring i den aktuelle sygdom bør udredning i henhold til nedenstående overvejes.
Ved samtidigt forhøjelse af basiske fosfataser eller bilirubin bør diagnostiske undersøgelser primært rettes mod sygdomme, der giver galdevejsobstruktion (galdesten eller maligne sygdomme) primært ultralydsundersøgelse af lever, galdeveje og pancreas herefter eventuelt ERCP eller CT-Abdomen. Udredning af disse patienter falder primært udenfor denne instruks’ anvendelsesområde.
Bemærk at referenceintervallet er forskelligt for de to køn:
ALAT: 10-35 U/l for børn og kvinder . 10-50 U/l for mænd
GGT: < 50 IE/l for kvinder og < 80 IE/l for mænd
De diagnostiske overvejelser afhænger af graden af enzymforhøjelse.
For
ALAT kan der i den praktiske kliniske hverdag opereres med tre grader af enzym-forhøjelse:
- A) Let forhøjelse : Op til maximalt 2 gange øvre normalgrænse, dvs max 70 U/l for kvinder og max 100 U/l for mænd.
- B) Moderat forhøjelse : Fra 70U/l henholdsvis 100 U/l op til max 500 U/l for begge køn.
- C) Massiv forhøjelse : over 500 U/l for begge køn.
For
GGT gælder at der kan ses
isoleret GGT-forhøjelse som resultat af enzyminduktion i leveren enten udløst af alkohol eller medikamenter fx fenemal, fenytoin eller dextropropoxifen.
GGT-forhøjelse ses også ved galdevejsobstruktion, der vil oftest samtidig ses forhøjelse i basiske fosfatser eller bilirubin.
Der kan i den praktiske kliniske hverdag opereres med to grader af GGT-forhøjelse:
- A) Moderat forhøjelse : 100 U/l til 300 U/l for begge køn.
- B) Massiv forhøjelse : over 300 U/l for begge køn.
Diagnostiske overvejelser ved let forhøjelse af ALAT : Op til 70 U/l for kvinder og 100 U/l for mænd,
og eventuel samtidig moderat forhøjelse af GGT på 100- 300 U/l.
Følgende sygdomme bør overvejes og udelukkes så vidt det er muligt og skønnes relevant:
1. Alkoholmisbrug/ -overforbrug
Her ses typisk samtidig moderat til massiv forhøjelse af GGT, oftest er GGT forholdvis mere forhøjet end ALAT.
I mange tilfælde af alkoholoverforbrug ses isoleret GGT-forhøjelse.
Få oplyst den faktiske forbrug fx i gennemsnitlig antal genstande pr uge og om forbruget tidligere har været højere end aktuelle forbrug.
Selv ved indrømmet forbrug under Sundhedsstyrelsens maximalgrænser på 21 genstande/uge for mænd og 14 genstande /uge for kvinder kan ses leverenzymforhøjelse og risiko for alkoholisk leversygdom.
Relevante tiltag:
- A) Uanset forbrugets størrelse tilrådes minimum 4 ugers total alkoholabstinens og herefter ny blodprøvekontrol mhp at fastlægge alkoholforbrugets betydning for enzymforhøjelsen.
- B) Andre abnorme laboratorieværdier, der kan støtte mistanke om alkoholoverforbrug er: forhøjet MCV, forhøjet s-IgA, forhøjet lipider i serum (triglycerid og cholesterol).
2. Ikke-alkoholisk Steatosis hepatis (NAFLD) og steatohepatitis (NASH)
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) og Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH).
Begge tilstande kan give samtidig forhøjelse i ALAT og GGT, men isoleret GGT-forhøjelse er også hyppigt forekommende.
NAFLD er godartet reversibel, patologisk øget fedt ophobning i levercellerne.
NASH er det samme, men med samtidig inflammation og eventuel udvikling af fibrose og cirrose. Hovedparten af kryptogen cirrose menes at være forårsaget as NASH.
Begge tilstande er ofte associeret med hele eller dele af det metaboliske syndrom med svær adipositas, insulinresistenssyndrom, diabetes mellitus type 2, hypertensio arterialis og prematur arteriosklerose.
Årsagerne til progressionen fra den ”ufarlige” NAFLD til NASH er delvist ukendte, men det er sikkert at oxidativt stress i levercellen har en stor betydning fx udløst af alkoholindtagelse, øget jernmængde, forøget indhold af frie fede syrer, forøget tilstedeværelse af cytokiner bl.a. TNF-alfa, og interleukin 8 og sikkert mange hidtil ukendte faktorer.
Relevante tiltag
- Mål BMI. Ved BMI> 30 foretages supplerende udredning i form af:
- A) Laboratorieundersøgelser rettet mod diabetes mellitus type 2 og hyperlipidæmi: faste-BS, evt peroral glukosebelastning, fastende lipidprofil, Thyreoideaudredning og BT-måling.
- B) Fastlæg det faktiske alkoholforbrug.
- C) Ultralydundersøgelse af lever kan støtte mistanken om patologisk fedtophobning i lever.
Ved vedvarende enzymforhøjelse trods totalalkoholabstinens bør overvejes leverbiopsi for at skelne imellem NAFLD og NASH.
Behandling består af motion og afmagring samt i begrænsning af alkoholforbruget, da tilstanden forværres afgørende af samtidig alkoholforbrug.
3. Medikamentel leverpåvirkning
Får oplyst forbruget af medicin aktuelt og indenfor den sidste måned.
Dette gælder alle registrerede lægemidler, håndkøbsmedicin, alle naturlægemidler, helsemidler, vitaminpræparater og lignende.
Næsten alle medikamenter er rapporteret at kunne give leverenzymforhøjelse, hyppigst er dog NSAID og andre anti-inflammatoriske midler, anti-epileptika, statiner, amiodaron, visse antibiotika, hormontilskud og paracetamol i kronisk overdosering.
Vedvarende alkoholforbrug på eller over 4-5 genstande dagligt giver på grund af enzyminduktion øget risiko for medikamentel leverpåvirkning. Dette gælder såvel paracetamol i normale maximal doser på 4 gram dagligt som NSAID og anti-epileptika i normale terapeutiske doser.
Fenemal og fenytoin giver hos det fleste alle personer isoleret GGT-forhøjelse pga enzyminduktion.
Nogle lægemidler (fx høj-dosis neuroleptika, hormoner og inhalationsanalgetika) giver overvejende enzymforhøjelse med et kolestatisk mønster, med forhøjelse i s-bilirubin og s-basiske fosfataser og kun mindre ALAT-forhøjelse.
Relevante tiltag:
- A) Ideelt fjernes al ikke- livsnødvendig medicin i minimum 4 uger og herefter ny blodprøvekontrol for at fastlægge medicinforbrugets betydning for enzymforhøjelsen. I den kliniske hverdag afvejes behandlingsindikationen op imod den påviste leverpåvirkning og ved tungtvejende behandlingsindikation kan leverpåvirkningen i første omgang følges og ved fortsat eller tiltagende leverpåvirkning kan forsøges præparatskift eller kortvarig seponering.
- B) Fastlæg det faktiske alkoholforbrug og gennemfør alkoholabstinens i minimum 4 uger for at fastlægge alkoholforbrugets betydning for enzymforhøjelsen.
4. Viral hepatitis
Hos den symptomfattige person med relativt tilfældigt påvist leverenzymforhøjelse er undersøgelse for hepatitis B og C mest relevant . Ofte ses overvejende ALAT-forhøjelse.
Husk at hos en del smittede er smittemåden uopklaret, og at kronisk viral hepatitis kan være symptomfattig i mange år.
Relevante tiltag:
- A) Optag relevant sygehistorie inklusiv rejseanamnese og muligheder for blod- eller seksuel smitte
- B) Bestil titre for kronisk viral hepatitis hos KIA, OUH (herved bestemmes anti-HBs og anti-HCV i serum og ved positive fund gøres yderligere serologiske undersøgelser).
- C) Se i øvrigt instruksen for viral hepatitis (link)
5. Autoimmun hepatitis
Øget risiko hos kvinder og ved samtidig forekomst af andre autoimmune sygdomme.
Relevante tiltag
- A) Mål immunglobuliner i serum (IgA, IgG, IgM, ofte ses forhøjet IgG) ,
- B) Mål autoantistoffer i serum: Glat muskelcelle-antistof (GMA), Antimitochondriaantistof (AMA), Galdecanaliculiantistof (GCA), anti-nukleære antistoffer (ANA-screening) og evt liver-kidney microsomal antistoffer type 1 og 2 (anti-LKM-1 og anti-LKM-2)
Ved positive autoantistoffer foretages leverbiopsi mhp sikring af diagnosen og vurdering af sygdomsaktiviteten.
6. Hæmokromatose
Cirka 0,5 % af den danske befolkning er genetisk disponeret for hæmokromatose. Optag familieanamnese vedrørende kronisk leversygdom. Bemærk at alkoholindtagelse øger jernindholdet i serum og i leveren også hos normale, hvilket kan vanskeliggøre diagnosen hæmokromatose. Endvidere er flere andre kroniske leversygdomme ledsaget af øget jernindhold i leveren.
Relevante tiltag:
A. Mål jernmætning i serum:
- Fastende værdier for s-jern og s-transferrin begge værdier i mikromol/liter.
- Et transferrin-molkyle kan binde to jernioner, således kan udregnes
- Jernmætning i procent = (s-jern/s-transferrin x2) x 100%
- Normalværdier for kvinder: 10-50 %
- Normalværdier for mænd : 20-60 %
Ved jernmætning over 50 % hos kvinder (dvs når s-jern> s-transferrin)og over 60 %(dvs når s-jern> 1,2 x s-transferrin) hos mænd er der betydelig mistanke om patologisk jernophobning og der suppleres med s-ferritin.
B. Mål s-ferritin. Bemærk at s-ferritin kan være forhøjet som akut fasereaktant uden relation til jernmætningen i serum eller jerndepoternes størrelse. Ved højt ferritin (> 1000)
og forhøjet jernmætning bestilles:
C. Gen-test for familiær hæmokromatose (HFE-genotest via Molekylær Medicinsk Laboratorium KKA, OUH i Danmark/red.).
Ved forsat mistanke om hæmokromatose trods negativ gentest foretages:
D. Leverbiopsi mhp patologisk jernophobning i levervævet til vurdering af sygdomsaktiviteten.
7 Andre sjældnere årsager til leverenzymforhøjelse
Coeliaki
Kan være yderst symptomfattig i mange år. Første ”symptom” kan være relativt tilfældigt påvist beskeden leverenzym-forhøjelse.
Relevante tiltag
- A.Mål BMI (ubehandlede coeliaki-patienter er aldrig overvægtige)
- Supplerende sygehistorie mhp abdominalgener, afførringsmønster og vægttab.
- B. Bestil coeliakiudredning på KIA, OUH (danske hospitaler/red.), herved måles anti-gliadinantistof (IgA og IgG), Endomysieantistof (IgA), Vævstransglutaminaseantistof (IgA) i serum som samlet pakke
Wilson sygdom
Arvelig patologisk kobberophobning særligt i leveren, skyldes svigtende evne til at udskille kobber i galden. Udredning er mest relevant hos unge og yngre voksne og ved samtidig forekomst af diskrete neurologiske symptomer incl. personlighedsændring eller Coombs negativ hæmolytisk anæmi.
Relevante tiltag
- A. Se efter Kayser- Fleischer ring i cornea
- B. Mål s- coeruloplasmin (er nedsat hos langt de fleste med mb Wilson)
- Eventuelt kan suppleres med s-kobber, som næsten altid er nedsat, og døgnudskillelsen af urin-kobber, som er øget hos alle med mb. Wilson.
- Til ultimativ sikring af diagnosen foretages leverbiopsi mhp kobber-indholdet i levervæv (> 250 mikrogram/ gram tør levervægt).
Alfa-1-antitrypsin-mangel
Arvelig mangel på alfa-1-antitrypsin, ofte samtidig tegn til lungesygdom.
Relevante tiltag
- Mål alfa-1-antitrypsin i serum ( er svært nedsat )
- Leverbiopsi mhp vurdering af sygdomsgrad.
Moderat forhøjelse af ALAT
70 U/l - 500 U/l for kvinder og 100 U/l - 500 U/l for mænd.
Og eventuel samtidig moderat eller massiv forhøjelse af GGT på 100- 2000 U/l.
Disse personer har ofte symptomer, sygehistorie eller objektive fund, der kan udnyttes diagnostisk og årsagen til enzymforhøjelsen er i mange tilfælde ikke-leverrelateret sygdom.
Ved samtidigt forhøjelse af basiske fosfataser, eller bilirubin bør diagnostiske undersøgelser primært rettes mod sygdomme, der giver galdevejsobstruktion: galdesten eller maligne sygdomme.
Vedvarende isoleret forhøjelse af alaninaminotransferase (ALAT) fra 70/100 til 500 U/l hos symptomfri eller symptomfattige personer med eller uden samtidig GGT-forhøjelse er med sikkerhed patologisk og årsagen bør findes med henblik på behandling, således at værdierne kan normaliseres. Vedvarende ALAT-forhøjelse er i de fleste tilfælde udtryk for vedvarende øget levercellehenfald og giver en betydelig risiko for udvikling af kronisk leversygdom i form af fibrose, cirrose og evt hepatocellulært carcinom.
Årsagen til enzym-forhøjelsen hos den symptomfattige patient skal primært søges blandt de årsager, der er nævnt under let enzymforhøjelse.
Dette skal bemærkes at alkoholisk leverpåvirkning som eneste årsag sjældent giver ALAT-forhøjelse over 5 gange øvre normalgrænse, og at GGT ofte er væsentligt mere forhøjet end ALAT ved alkoholisk leverpåvirkning.
NASH eller NAFLD (fedtlever) som eneste årsag giver sjældent ALAT-forhøjelse over 4 gange øvre normalgrænse.
Det er meget ofte relevant at foretage leverbiopsi mhp sikring af endelig diagnose og vurdering af sygdomsaktivitet. Ofte forudgået af ultralydsundersøgelse af lever, galdeveje og pancreas.
Massiv forhøjelse af ALAT: over 500 U/l for begge køn
med eller uden samtidig GGT-forhøjelse.
Disse personer har i de fleste tilfælde symptomer, sygehistorie eller objektive fund, der kan udnyttes diagnostisk. Årsagen til enzymforhøjelsen vil ofte være ikke-leverrelateret sygdom. Ved samtidigt betydelig forhøjelse af s-basiske fosfataser, eller s-bilirubin rettes diagnostiske undersøgelser primært mod sygdomme, der giver galdevejsobstruktion.
Ved massiv forhøjelse af s-ALAT (>500 U/l) hos den symptomfattige patient:
Overvej behandling med N-acetylcystein iht instruks for paracetamolforgiftning indtil leverfunktionen bedres (stigende koagulationsfaktorer) uanset at årsagen til leverpåvirkningen er uafklaret eller uklar. N-acetylcystein øger mængden af glutathion i leveren og dette har uafhængig af den tilgrundliggende årsag en beskyttende effekt overfor hepatocytterne.
Årsagen til massiv forhøjelse af s-ALAT (>500 U/l) hos den symptomfattige patient med eller uden samtidig GGT-forhøjelse er i langt de fleste tilfælde enten:
1. Kredsløbssvigt med stase lever eller shock-lever
Ses fx hos personer med nyligt myokardieinfarkt , svært højresidigt eller bilateralt hjertesvigt, nyligt hypovolæmisk shock eller septisk shock. Som regel ledsaget af et betydeligt fald i externe koagulationsfaktorer (KFNT).
Relevante tiltag
- Find årsagen hurtigst muligt og sikre sufficient kredsløb
2. Toxisk hepatitis ( paracetamol, svampe eller andre levergifte)
Udtømmende anamnese kan være umulig at opnå, derfor skal der behandles alene på mistanken.
Mht Paracetamol øges leverpåvirkningen ved samtidigt dagligt alkoholforbrug og s-paracetamol er ubrugelig i den akutte fase, da det er en af metabolitterne og ikke selve paracetamol som er levertoxisk.
Relevante tiltag
- A.Behandl med N-acetylcystein iht instruks for paracetamolforgiftning indtil leverfunktionen bedres.
- B. Find årsagen hurtigst muligt og undgå yderligere eksponering for potentielle levergifte.
3. Akut viral hepatitis (A eller B)
Mest sandsynligt er akut hepatitis A eller akut hepatitis B,se iøvrigt instruks for viral hepatitis (link).
Litteratur
Jørgen Lyngbye: Dansk Laboratoriemedicin. Nyt Nordisk Forlag 2001
Pratt DS, Kaplan MM: Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. NEJM:2000;342; 1266-71.
International Autoimmune Hepatitis Group Report : review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 1999; 31: 929-938.
Kilde: Lægeinstruks Medicinsk Afdeling Sygehus Fyn Svendborg 2003
http://www.svendborg-med.dk/
