Thyreoidea hormon resistens - artikkel av Lars Omdal
NTF har lagt ut en artikkel fra Thyra nr 3, 2007 om Thyreoidea hormon resistens skrevet av Lars Omdal. Anbefales.
http://www.stoffskifte.org/aktuelt/3_07thormres.pdf
Thyreoidea hormon resistens: En sjelden genetisk sykdom
Thyreoidea hormon resistens er en genetisk sykdom, der problemet er at stoffskiftehormonene T4 & T3 ikke har normal virkning i cellene i kroppen. Dette skyldes feil i en av mottakerne (TR) for T4/T3 grunnet en genfeil (mutasjon).
Cellene i kroppen blir resistente, eller ”døvhørte” for det aktive stoffskifte-hormonet T3. Skjoldbruskkjertelen kompenserer med økt thyroxin-produksjon, og fritt T4 er oftest forhøyet i blodet, samtidig med at TSH er lett forhøyet eller høy normal. Det kan være lite symptomer eller en mix av symptomer som sees ved både høyt og lavt stoffskifte, og av og til sees et lite struma.Tilstanden har ikke noe å gjøre med vanlig hypothyreose eller hyperthyreose, og skyldes ikke for lav eller høy produksjon av T4 & T3. Diagnosen kan stilles ved en gentest, der mutasjon i TR-genet påvises. Før en fikk denne muligheten, ble tilstanden ofte misoppfattet og behandlet som hyperthyreose. Thyreoidea hormon resistens er en sjelden tilstand: Det er neppe noe særlig mer enn 100 personer i Norge med tilstanden, og den forekommer med en hyppighet på ca 1 av 50 000. Det betyr at de aller fleste som leser dette ikke har thyreoidea hormon resistens, men det kan likevel være lurt å kjenne til tilstanden.
Hormonreseptorer
For å forstå hva thyreoidea hormon resistens går ut på, skal vi først se på hvordan hormonene virker i cellene våre. Alle hormonene i kroppen har hver sine reseptorer i kroppens celler. En reseptor betyr signalmottaker, og er en type protein. Når et hormon når fram til cellen, binder det seg til reseptoren, og slik blir reseptoren aktivert. Hormonets budskap kan slik nå fram til alle cellene som har hormonets egne reseptorer. Hvor mange reseptorer hver celle har for et gitt hormon varierer. Jo flere reseptorer, jo større innflytelse kan hormonet ha i cellen. Reseptorene er proteiner som cellene selv lager. ”Oppskriften” (koden) for hvert enkelt reseptorprotein finnes i genene i vårt arvemateriale DNA.
Hver reseptor har sitt spesielle gen – sin spesielle oppskrift – noe som gjelder for alle kroppens proteiner. I cellene er noen hormonreseptorer plassert i celleveggen, mens andre finnes inne i cellekjernen og kalles nukleære reseptorer. De nukleære reseptorene sitter på DNA-trådene som danner kromosomene i cellekjernen. Når et hormon binder seg til sin nukleære reseptor, vil reseptoren ”slå på” noen gener og ”slå av” andre. Slik kan et stort antall cellefunksjoner påvirkes. En kan si at hormonene er blant de som bestemmer hva som skal produseres og ikke i cellenes kompliserte biokjemiske fabrikk.
Hormonresistens
Hormonresistens betyr at hormonsignalet ikke når frem. Det er nedsatt følsomhet for hormonet i cellene rundt i kroppen. Dette skyldes oftest feil med cellenes hormonreseptorer – cellene er blitt ”døvhørte”. Det kan være en strukturell feil i reseptorproteinet p.g.a. feil i oppskriften i DNA (mutasjon), det kan være en funksjonsfeil i reseptoren av andre grunner, for eksempel mangel på kofaktorer (”medhjelpere”) som reseptoren trenger for å bli aktivert, eller det kan være andre faktorer som påvirker reseptoren negativt.
Ved hormon resistens finnes det ofte forhøyete nivåer av det aktuelle hormonet i blodet, men hormoneffekten er nedsatt grunnet den nedsatte følsomheten til reseptorene. Det er som om kjertelen som produserer hormonet roper høyt til de døvhørte hormonreseptorene rundt i cellene i kroppen, men bare delvis blir hørt. Hormon resistens kan være medfødt grunnet mutasjon i DNA, eller ervervet i løpet av livet grunnet faktorer som påvirker reseptorfunksjonen. Eksempler på vanlige ervervete typer av hormonresistens er insulin-resistens og trolig leptin-resistens (kan også være genetisk), som begge fører til problemer med forbrenning og vekt.
T3-reseptorer
Skjoldbruskkjertelen lager Thyroxin (T4). T4 virker selv i mindre grad, og må omdannes til det aktive stoffskifte-hormonet Triiodothyronin (T3) av cellene rundt i kroppen. Leveren tar seg av ca 70% av omdanningen som gir mer T3 enn den selv trenger, og hjelper på denne måten andre celler med å få nok T3. T3 hjelpes inn i cellene av spesielle transport-proteiner, og inne i cellekjernen binder T3 seg til sine egne nukleære reseptorer. Det finnes to typer stoffskifte hormon reseptorer – Thyreoidea Reseptor Alfa (TR) og Thyreoidea Reseptor Beta (TR). T3 binder seg til disse og gener slås av og på – gener som koder for et spekter av cellefunksjoner – spesielt det å øke stoffskiftet (metabolismen). I tillegg til T3 trengs A-vitamin og dets reseptor og andre kofaktorer (proteiner) for at T3-reseptoren skal virke normalt. De fleste av kroppens celler har T3-reseptorer. Men fordelingen av TR og TR varierer i forskjellige typer celler. I hypofysen, nerveceller (hjernen), lever, nyre, skjelett og øret finnes mest TR, mens i hjertet og muskler finnes mest TR. Fordelingen av TR og TR kan også variere en del fra individ til individ. Genet (DNA-koden) for TR finnes på kromosom 17 og genet for TR finnes på kromosom 3.
Thyreoidea hormon resistens
Thyreoidea hormon resistens er en sjelden genetisk tilstand, der feilen i over 90% av tilfellene er mutasjoner i DNA-koden for stoffskiftehormon-reseptoren TR på kromosom 3. Thyreoidea hormon resistens ble første gang beskrevet av Samuel Refetoff (University of Chicago) i 1967, og i 1988 ble sammenhengen med mutasjoner i TR-genet oppdaget. Tilstanden arves hvis en av foreldrene har TR-genfeilen.
Arvegangen er dominant, d.v.s. at det holder med at en får genfeilen fra bare en av foreldrene for at tilstanden skal oppstå. En har et friskt TR-gen fra den andre av foreldrene. Det er også beskrevet personer med resistens der en ikke finner genfeil hos foreldrene – d.v.s. nyoppståtte mutasjoner. Av alle TR-mutasjoner utgjør arvede mutasjoner ca 80% og nyoppståtte mutasjoner ca 20%.
Thyreoidea hormon resistens er en sjelden tilstand med en forekomst på ca 1 av 50 000 (d.v.s. rundt 100 personer i Norge). Det er lik kjønnsfordeling. I Norge er det beskrevet flere familier. For tre år siden ble det publisert en studie om en stor slekt på Vestlandet der det ble funnet 36 personer med tilstanden, de fleste av disse hadde lite symptomer. En har sett 40-50 ulike mutasjoner i Norge.
Feilen er altså ikke i selve skjoldbruskkjertelens evne til å lage nok T4, som kjennetegner hypotyreose (lavt stoffskifte), men i følsomheten for T3 i cellene rundt i kroppen. Det er beskrevet over 120 forskjellige mutasjoner i TR –genet, men ingen i TR –genet. Mutasjonen i TR-genet fører til en feil oppskrift for TR-reseptoren. Dette fører til at det skjer en liten strukturendring i reseptoren, slik at T3 ikke klarer å binde seg til den – som om noe har forandret nøkkelhullet slik at nøkkelen ikke passer så godt lenger. De ikke-funksjonelle TR vil delvis blokkere for de ”friske” TR (kodet av det friske TR-genet fra den ene av foreldrene) og for TR. Feilen går mest utover de cellene som har mest TR og mindre utover de cellene som har mest TR, slik at effekten på stoffskiftet kan variere mye fra vev til vev i kroppen. Hypofyse, hjernen, skjelett og lever blir minst følsomme for T3, mens hjertet og musklene beholder følsomheten for T3 i større grad. Forskjellige mutasjoner kan gi forskjellig grad av svekket funksjon til TR.
Hypofysen er en liten kjertelutvekst like under hjernen, som styrer mange av de hormonproduserende kjertlene i kroppen. Den regulerer produksjonen av T4 i skjoldbruskkjertelen med å lage TSH. Normalt, når hypofysen med sine TR-reseptorer merker at det er lite stoffskifte-hormoner, sender den ut mer TSH, som stimulerer til økt T4-produksjon i skjoldbruskkjertelen. Hypofysen merker så de høyere nivåene, og ”girer ned” utskillelsen av TSH. Derfor blir TSH lav ved høye nivåer av T4 & T3 (høyere stoffskifte).
Ved thyreoidea hormon resistens merker ikke hypofysen like godt når nivåene av T4 & T3 er blitt høye, og fortsetter å produsere TSH. Dette fører til en overstimulering av skjoldbruskkjertelen. Det gir det typiske bildet ved Thyreoidea hormon resistens med høye nivåer i kroppen av T4 og T3 samtidig som TSH er uforholdsmessig høy – en paradoksal situasjon. P.g.a. overstimuleringen dannes det av og til et lite struma – d.v.s. at skjoldbruskkjertelen øker i størrelse.
Symptom-mosaikk
Grunnet individuell variasjon og den varierende fordelingen i kroppen mellom TR og TR, kan det det ved Thyreoidea hormon resistens oppstå en ”mosaikk” av symptomer på høyt stoffskifte (hyper - hjertebank, vekttap, tremor/skjelving, søvnløshet, varmeintoleranse, uro, rastløshet) og lavt stoffskifte (hypo – tretthet, nedsatt oppfattelse og hukommelse, høyt kolesterol, etc). I hjertet med mest TR oppstår ofte en hyper-situasjon med hjertebank og rask puls. I leveren med mest TR oppstår en hypo-situasjon med nedsatt forbrenning og høy kolesterol-produksjon. Men de høye nivåene av T4 & T3 kompenserer til en viss grad for resistensen, slik at stoffskiftet nærmer seg normalt nivå i mange tilfeller. Dette gjør at enkelte med resistens kan være så å si symptomfrie.
Med andre ord er det ikke alltid klare symptomer ved Thyreoidea hormon resistens, og hvis det er symptomer er de altså svært variable. Det er også funnet variasjon i symptomene blant personer i samme familie med samme type genfeil. Hos barn kan det sees veksthemning, forsinket modning og vekst av skjelettet, nedsatt hørsel, lav IQ, hyperaktivitet og vansker med konsentrasjon, oppmerksomhet og innlæring (som kan oppfylle kriteriene for ADHD). Varierende grader av struma er som nevnt ganske vanlig, som oftest er strumaet ganske lite.
Blodprøver og diagnose
Det typiske bildet ved thyreoidea hormon resistens er forhøyete nivåer av T4 & T3, både som fritt T4 & T3 og total T4 og T3. TSH er samtidig lett forhøyet eller høy normal. Det bør tas gjentatte prøver for å være sikker, og TBG (transport-protein) bør måles. En ser også ofte lavt nivå av SHBG (høyt ved hypertyreose) og høyt nivå av kolesterol grunnet resistensen i leveren. Sikker diagnose av thyreoidea hormon resistens stilles når en påviser mutasjon i genet for TR. Men det er beskrevet resistens uten genfeil i TR, slik at en negativ gentest ikke utelukker diagnosen. Gentest utføres i Norge på Aker Hormonlab. Ved funn av thyreoidea hormon resistens bør slektninger også undersøkes. En spesiell høydose T3-test, med bruk av tre trinn med gradvis høyere doser T3 (50, 100, 200 mcg) over noen dager, vil påvise manglende respons på en rekke parametere assosiert med økt stoffskifte. Men det er lite behov for testen i Norge, da ca 90% fanges opp av gentesten.
Behandling
Det finnes ingen spesifikk behandling av thyreoidea hormon resistens. Det er viktig å ikke mistolke tilstanden som hypertyreose, og gi hypertyreose-behandling (radioaktivt iod, etc). Mange er symptomfrie grunnet en viss kompensasjon med høye nivåer av T4 og T3, og trenger ingen behandling. Det kan være at noen med thyreoidea hormon resistens kan ha nytte av thyroxin-behandling, og det kan da være nødvendig med høyere doser Levaxin enn vanlig. Levaxin-behandling kan overveies hos de med overvekt av hypotyreose-symptomer, og barn med forsinkelser i utviklingen. Hos spedbarn med tilstanden er det viktig å følge nøye med og starte behandling hvis nødvendig (”failure to thrive”). Hos barn med thyreoidea hormon resistens og oppmerksomhetssvikt og konsentrasjonsvansker ble det i en studie funnet god effekt av Liothyronin (T3)-behandling hos noen av barna. Men siden resistens er karakterisert av en mosaikk av hyper og hypo-situasjoner rundt i kroppen, vil T4- og/eller T3-behandling hos noen kunne slå feil ut, med mer hyper-symptomer som følge. Hyper-symptomer kan behandles med en såkalt ”betablokker”, som er en medisin som brukes ved hjerte/kar-sykdom og som bremser hjertet og roer ned pulsen, og kan redusere skjelving, for eksempel på hendene.
Ervervet thyreoidea hormon resistens?
Det er mulig at det finnes ikke-genetiske former for thyreoidea hormon resistens, som erverves i løpet av livet. Miljøfaktorer i samspill med genetisk disposisjon kan påvirke og endre en rekke biologiske funksjoner, inkludert det som skal til for at hormoner skal virke. Slik påvirkning er imidlertid dårlig kartlagt for thyreoidea hormonene, så det blir mest spekulasjoner foreløpig. Noen hint finnes, for eksempel at miljøgifter som PCB kan forstyrre thyreoidea hormon reseptorene, og nedsette effekten av T3.
Skadelig feilbehandling
Det er enkelte som hevder at ervervet thyreoidea hormon resistens kan forklare symptombildet ved for eksempel fibromyalgi, der en del av symptomene kan minne om lavt stoffskifte, selv om stoffskifteprøvene er normale. Det gis ofte behandling med relativt høye doser Levaxin (T4) og eventuelt Liothyronin (T3), samtidig med at det gis behandling med betablokker for å dempe hyper-symptomene fra hjertet (hjertebank, rask puls). Slik form for behandling anses av de fleste som potensielt skadelig feilbehandling. Vi trenger først betydelig mer forskning og kunnskap om hvilke miljøfaktorer og fysiologiske faktorer som påvirker responsen til thyreoidea hormonene i cellene, og vi trenger langt bedre muligheter til å identifisere personer som eventuelt har et slikt problem med nedsatt respons på T4/T3. Årene som kommer vil forhåpentligvis bringe oss bedre forståelse for dette komplekse området av thyreoidea hormonenes funksjon.
