Sådan begyndte det - derfor sådan er det nu!
Historisk udvikling af thyreoidea-relaterede blodprøver siden 1960-erne og frem til i dag.
En fortælling om en brutal konkurrence indbyrdes mellem medicinalindustriens virksomheder, som på gennem snart 60 år udvikler, producerer og sælger metoder og udstyr til behandling af blodprøver - i en kvalitet så ringe, at det ikke længere var/er muligt stole på resultaterne af blodanalyser.
Det er også en fortælling om thyreoidea-endokrinologernes massive svigt af deres lægegerning og deres patienter! I stedet for at stille analyse- og udstyrs-industrien til regnskab - vælger de blodanalyserne fra til fordel for en enkel, lige så effektiv som at læse i kaffegrums.
Det er opdagelsen og forskning i thyreoidea-kirtlen, der grundlagte endokrinologi i slutningen af 1800-tallet med. Mon netop denne længst kendte kirtel bliver også endokrinologiens største nederlag?
Som sagerne står i dag - ser det ud til, allerede at være tilfældet!
Historie af thyreoidea-tests
Transcript af foredrag afholdt af Dr. John E. M. Midgley på Thyroid UK's 2014 Konference den 18. oktober 2014
Historien bag udviklingen af analysemetoder til testing af thyreoideafunktion er lang, trist og utilfredsstillende, endda den dag i dag.
Første thyreoideafunktionstest i en form, som sådanne analyser fortsat udvikles og anvendes i dag, optrådte i 1960. Denne analyse målte total thyroxin (T4). Før var en praktisk måling af blodets skjoldbruskkirtelhormoner ikke mulig. Dog, selv om udviklingen af denne metode var et betydeligt gennebrud, indså den medicinske fagkundskab straks, at denne analyse alligevel ikke var tilstrækkelig til en præcis vurdering af skjoldbruskkirtlens funktion (beskrevet nedenfor/red.).
Selv om den producerer thyreoideahormoner, findes der IKKE et lager af FRIE hormoner i skjoldbruskkirtlen. Thyroideahormoner (T4 og T3) forlader skjoldbruskkirtlen og indgår blodbanen
altid bundet til transportproteiner, der fragter hormonerne ud til vævene. Disse tre transportproteiner er
thyroxinbindende globulin (TBG),
transthyretin og
albumin. Af disse TBG er det vigtigste fordi TBG står for transporten af største mængder af hormoner - ca. 70% af T4 og 60% af T3.
Efterhånden blodstrømmen med transportproteinerne lastet med T4 og T3 kontinuerligt passerer gennem vævene, frigives meget små mængder hormoner af proteinbindingen og før da bliver de til
frie T4 og
frie T3 molekyler, hvilke efter behov læsses af i vævene, blodet strømmer igennem. I takt med at vævene kontinuerligt aftager de frie T4 og frie T3 molekyler til eget brug, fortsætter de tilbageværende - endnu lastede med hormoner transportproteiner til de næste væv, hvor processen gentager sig.
(Red./ Er der et overskud af 'ubrugte' T4 og T3 i blodet, bliver de ikke ført tilbage til skjoldbruskkirtlen for 'genbrug', men 'smides af' i nyrerne, hvorefter at de udskilles med urinen.)
De nu 'ledige' transportproteiner fortsætter deres rejse i blodstrømmen indtil de igen passerer gennem skjoldbruskkirtlen, hvor de binder
til sig næste last af T4 og T3, der transporteres ud af skjoldbruskkirtlen igen, og distribueres til alle kroppens væv, blodstrømmen passerer på sin vej.
(Red./ Hvert syvende minut passerer alt kroppens blod gennem skjoldbruskkirtlen, og derfor hvert molekyle af transportprotein har syv minutter til enten at aflevere sin last af T4 eller T3 til 'modtager-cellerne', eller smide evt. overskydende, ubrugte hormoner ud i nyrerne, hvorefter de udskilles ud af kroppen med urinen.)
De FRIE T4 (FT4) og FRIE T3 (FT3) udgør kun en mikroskopisk lille procentdel af alle (i blodet) cirkulerende thyreoideahormoner. I tilfælde af FT4 i den gennemsnitlige person er det kun ca. 2/100 af 1% af blodets totale indhold af T4 og for FT3 kun 2/10 af 1% af blodets totale indhold af T3. Idet bundet til transportproteiner T4 og T3 IKKE er biokemisk aktive (er virkningsløse/red.) - er der behov for at kunne måle
blodets biokemisk aktive Frit T4 og Frit T3 for at kunne vurdere mængderne af de frie tilrådighedværende thyreoideahormoner, som værende tilstrækkelige eller ikke.
Problemet er dog, at alle menneskers blod har en unik sammensætning og mængder af vores transportproteiner.
Hos de fleste mennesker mængderne af TBG (thyroxinbindende globulin) i blodet kan være så forskellige, at nogle mennesker kan have mellem to og fire gange så meget TGB til rådighed, end andre. Det samme gælder de øvrige to transportproteiner (transthyretin og albumin), uafhængig af hinanden.
Der findes også mennesker, der enten har ingen TBG blodet, eller andre der har 4 gange den normale mængde. Fordi mængden af de cirkulerende (i blodet) hormoner er direkte knyttet til mængder af de tilrådighedværende transportproteiner - vil disse menneskers 'afvigende beholdning' af T4 og T3 (i blodet) føre til tilsvarende
afvigende (fra 'normale'/red.) mængder af FT4 og FT3.
F.eks. en gravid kvinde har dobbelt så meget TBG og kun 3/4 dele af albumin, hun ellers havde da hun
ikke var gravid. Vi taber også transthyretin og albumin, når vi er kritisk syge, eller som følge af traumer som forbrændinger eller infektioner. Alt dette påvirker mængder af de
frie thyreoideahormoner cirkulerende i blodstrømmen.
For alligevel at kunne måle FT4
på trods af alle disse forskelle mellem patienterne, blev der udviklet en analysemetode i 1963-65 - med det formål, at kunne
konvertere et
total T4-resultat til
frit T4-resultat. Testen hedder
Thyroxinbindingskapacitet (
T4 uptake) og anvendes for at opnå, hvad der blev hævdet, et retvisende skøn over mængden af cirkulerende FT4. Testmetoden bruges stadig i dag, men er dog ikke baseret på sunde videnskabelige principper og fungerer ikke pålideligt, da den ikke kan håndtere prøver fra personer med atypiske forskelle i TBG end gennemsnittet, herunder normale afvigelser i TGB under graviditeten.
I resten af 1960'erne blev der etableret kommercielle firmaer specialiseret i fremstilling af masseproduceret 'færdiglavede' testkits til medicinske biokemilaboratorier.
I begyndelsen af 1970-erne blev kommerciel TSH- og T3-test udviklet, lanceret og solgt. TSH-testen var første generation - det vil sige, den kunne kun måle og detektere lavt stofskifte, fordi de lave TSH-niveauer i højt stofskifte var for lave til at kunne måles direkte.
(Red./
Problemet med TSH-testen, der ikke kunne detektere for lavt TSH 'løste' det internationale endokrinolog-broderskab ved fremover at HALVERE behandlingsdoser fra 200-400 mcg/dag, til 100-200 mcg/dag. Efter denne genistreg, blev TSH-testen brugbar igen, selv om 50% reduktion af medicinsk behandling, selvfølgelig medførte voldsom genopblussen af hypothyreose hos de, ellers før i bedring/trivsel patienter. Medicinalindustrien og endokrinologer blev dog enige med hinanden om, at TSH-testen var så vigtig, at patienternes helbred gerne måtte komme i anden række. For referencer, følg dette interne link post #8)
Efterspørgslen på TSH-testen blev så massiv, at de forskellige virksomheder konkurrerede med hinanden direkte i laboratorierne. Da målemetoden (radioaktive komponenter) var den samme i alle testmetoder, kunne ingen virksomhed opnå et monopol på forretninger med laboratorierne. I stedet kunkurrerede leverandørerne
mod hinanden ved at tilbyde hurtigere og strømlignende test med kortere og kortere analysetider - hvilket giver kunderne/laboratorierne hurtigere omsætning når flere analyser kan udføres indenfor et givent tidsinterval.
Fordi (den tidligere beskrevet her/red.) analyse Thyroxinbindingskapacitet (T4 uptake) fejlede hyppigt på grund af af forskelle i TBG-niveauer hos patienter, førte det til at problemerne med målinger af thyreoideahormoner blev så store i slutningen af 1970'erne, at efterspørgslen på præcise og forsvarligt udviklede FT4- og FT3-test steg eksplosivt.
Efterspørgslen blev imødekommet af enkelte forskere samt af medicinalindustrien, der lancerede forskellige former for tests, de hævdede at kunne måle frie thyreoideahormoner. De fleste af disse test var af ringe kvalitet, hastigt, sjusket udviklet uden sundt videnskabelig grundlag, så med tiden forsvandt de i glemslen, med undtagelse af to metoder, der fortsat præger og danner grundlaget for udviklingen af alle analyse-produkter til målinger af FT4 og FT3 den dag i dag.
En forsker i London (nu en fremtrædende professor - nomineret til Nobelsprisen), der havde udviklet den banebrydende test Thyroxinbindingskapacitet (T4 uptake) 20 år tidligere, opfandt senere en velfunderet test til måling af FT4. Samtidig mine kolleger og jeg (siger Midgley under foredraget/red.) udviklede en metode baseret på et andet princip, ligeledes velfunderet.
Oprindeligt var min metode ikke perfekt - der var uklare områder af thyro-endokrinologi, der voldte problemer, men vi havde identificeret dem og udarbejdede en vejledning til at håndtere dem.
Professorens metode var god, men krævede dog at analysen blev udført i flere trin, før resultatet forelå. Det kostede tid og præcision eftersom jo flere skift i håndteringen, desto flere progressive fejl sniger sig ind i processen.
Derimod, testen jeg havde udviklet, i hænderne på en laboratorietekniker krævede nøjagtig den samme i håndteringen, som den allerede eksisterende test Thyroxinbindingskapacitet (T4 uptake). Gevinsten for et travlt laboratorium var en bedre præcision, hurtigere resultat, større omsætning.
London-professoren og hans stab tog det ikke pænt. De besluttede at anfægte vores resultater og undergrave vores rygte i det medicinskvidenskabelige mijø. I kølvandet fulgte en byge af aggressive, lange og detaljerede teoretiske argumenter om, hvorfor vores test, var i sin nuværende form uegnet til sit formål og kunne ikke fungere.
Alle vores forsøg på at imødekomme kritikken var forgæves, og affødte blot endnu hårdere, offentlig fordømmelse. Denne aggressive, forbitrede og næsten injurierende kontrovers (historisk den værste i enhver disciplin indenfor den kliniske biokemi) fortsatte i næsten 20 år, før den døde ud i samme meningsløshed, den var begyndt med.
I mellemtiden gennem årene, var laboranterne på hopsitalslaboratorier lykkeligt uvidende om denne kontrovers, glade for at der endelig var en pålidelig FT4 / FT3 test tilgængelig for alle patienter, selv dem med de eksreme TBG-afvigelser, jeg nævnte før.
For en tid oprandt en gylden tidsalder for diagnosticering af thyreoidealidelser, ved hjælp af alle tre analyser (TSH, FT4, FT3 blev brugt - især i Tyskland og Japan).
I midten af firserne begyndte efterspørgsel på klinisk biokemi være overvældende. Så overvældende, at mængderne af radioaktivt affald blev så store, at reglerne blev ændret og indenfor et rum tid måtte de målemetoder, der krævede anvendelse af radioaktive komponenter erstattes med andre, uden disse komponenter. To ting skete omkring 1985.
Første, anden og tredje generation TSH test blev udviklet, så man nu kunne direkte opdage både hypo- og hypertyreose. For det andet udviklede producenterne flere løsninger til de radioaktivitet-frie detektionsmetoder og integrerede dem i automatiske lab-platforme. Nu havde man maskiner, der erstattede de dygtige laboranter, der før programmerede analysemaskinen, og trykkede på start-knappen.
Det førte til et labmonopol - efter at have valgt maskinen var man bundet til analysemetoder udviklet til netop denne maskine. De enkelte producenters individuelle løsninger til detektionsmetoden i tests, hæmmede imidlertid muligheder for forbedringer af de allerede eksisterende analyser til målinger af FT4 og FT3, eller muligheder for at forædle/individualisere dem.
I modsætning til alle andre kendte analyser, netop analyser af FT4 og FT3 kræver at ganske særlige og væsentlige forhold sikres, før analysen kan frembringe præcist og retvisende resultat.
Miljøet i analysemaskinen hvor blodprøven er anbragt,
skal opretholdes nøjagtigt som i blodet i patientens blodårer. Temperaturen skal være nøjagtigt 37 grader, samme surhedsgrad og samme kemiske omgivelser (som saltindhold, fosfatindhold o.s.v.), som er til stede i blodet og dets naturlige omgivelser. Desuden skal den analyserede prøve være
så mikroskopisk lille, at de større, proteinbundne molekyler af T4 og T3 kan holdes udenfor processen.
Udviklingsforskernes manglende indsigt i, respekt for disse særlige krav, samt tekniske løsninger valgt ud fra andre hensyn (marked, konkurrence, fortjeneste/red.), førte til en stor variation i måleresultater af FT4 og især FT3 - leveret af de forskellige analysemaskiner.
For tiden, for FT4's vedkommende kan forskellen mellem korrekt og afvigende resultat strække sig op til 40% forskel og for FT3 endda 60% - hvor en acceptabel, rimelig variation burde ikke overstige 5%.
(Red./ Vi har i forvejen store problemer med biokemisk tilgængelighed og holdbarhed af syntetisk T4, og nu viser det sig, at forskellige laboratorier, afhængig af hvilket udstyr de har, leverer forkerte resultater af FT4 der kan afvige med 20% til begge sider, og FT3 der afviger med 30% for meget eller for lidt.)
Som en direkte følge af denne velkendte u-præcision af datidens FT4- og FT3-analyser, inddtog den følsomme TSH-test en afgørende position i thyreoidea-funktionstestning, hvorfra den fortrængte analyser af enkelte thyreoideahormoner.
Der eksisterer i dag derfor et paradigme - en overbevisning, der tæt forbinder FT4 og TSH som værende i et konstant forhold over hele skjoldbruskkirtelfunktions-spektret. Derfor, når dit TSH skal måles i blodet, hvorfor overhovedet rekvirere en FT4-test, siden TSH-værdien angiveligt svarer til en bestemt FT4-værdi? FT4-testen er kontroversiel og inkonsekvent, hvorfor rekvirerer man den?
Frøet til diagnose af thyreoideasygdomme alene ved hjælp af TSH-testen var begyndt at spire i endokronolog-miljøet.
I 1988 opfandt mine kolleger og jeg en ny test for FT4 og FT3, baseret på opfindelsen fra 1980, denne gang dog uden de de tidligere nævnte margener. Kort tid efter forlod jeg feltet, og da jeg kun ved et tilfælde kom tilbage i 1999, fandt jeg feltet i kaos.
En gruppe amerikanske forskere begyndte i 1992 at undersøge og analysere de kommercielle FT4-tests for at forstå, hvorfor de var så inkonsekvente. Undervejs i forløbet og frem til 2009 udgav de en række videnskabelige artikler i de førende videnskabelige tidsskrifter.
Deres fund var tilsyneladende ødelæggende - det vil sige, de hævdede, at af uransagelige årsager, alle undersøgte FT4-test blev påvirket af forekomsten af transportproteiner i det testede blod. Når blodprøven ikke er fri for transportproteiner indeholdende deres "egen" last af thyreoideahormoner, vil den frembringe et falsk resultat af FT4-målingen, og FT3-målingens for den sags skyld.
Senere viste det sig, at alt deres arbejde var fejlagtigt udtænkt fra start til slut - et helt meningsløst studieprogram. Jeg og en kollega påpegede det, men især i Amerika er deres resultater accepteret og yderligere forplumrer forståelsen af FT4- og FT3-testene den dag i dag. I mellemtiden blev den billige, letforståelige, hurtige og meget automatiseret TSH-test færdigudviklet og lanceret som en catch-all (universel) test.
I 2005 kom en ny gruppe af amerikanske forskere på banen medbringende en specialiseret teknik til måling af FT4 og FT3, som de hævdede, var bedre end de kommercielle test, idet deres metode var angiveligt mere følsom for forbindelsen mellem FT4 og TSH.
I 2009 gennemgik jeg deres arbejde og opdagede, at alle deres målinger var foretaget ved en forkert temperatur - hvilket er temmelig vigtigt idet T4- og T3-bindingen til TBG (thyroxinbindende globulin) er så temperaturfølsom, at samme prøve udført i minimalt fra hinden afvigende temperaturer vil fremvise vidt forskellige resultater.
Jeg har gjort dem opmærksom på problemet. I første omgang blev de forvirret, dog senere korrigerede de deres forsøg til rette temperatur, men uden at tilbagekalde de forrige, forkerte resultater. Ganske meningsløst lod de dem stå i artiklerne, side om side med de korrekte temperaturangivelser senere, som om de forkerte tal, på en eller anden måde understøtter resultater af deres arbejde. Videnskabelig redelighed, eller?
Nu kommer vi til nutiden. Vi ('miljøet') har sideløbende udviklet, fremstillet, godkendt og anvendt et bredt sortiment af analyser baseret på den, ellers miskrediterede analyse af Thyroxinbindingskapacitet (T4 uptake), envidere analyser baseret på sunde metoder, men også de tidligere ufuldkomne analyser frem til de moderne, forbedrede, omend udførte i stuetemperatur (i stedet for i 37 C/red.), frembringende de forkerte, falske resultater. Alle er de i brug den dag i dag!
Dette afslører et svigt begået af de internationale medicinske tilsynsmyndigheder, hvis opgave netop er at sikre ensarthed af metoder og analyseresultaterne. Medicinalindustriens komplekse fejl og manglende evne til at producere pålidelige FT4- og FT3-analyser er allerede nævnt. Det medicinske endokrinolog-broderskabs fiasko ved deres manglende kvalitetssikring og sikring af de tests, de bruger, er en yderligere faktor i det diagnostiske kaos, der nu er til stede overalt i de medicinske miljøer.
Betragtet i dette lys er det ikke spor overraskende, at måling af TSH som eneste diagnosefaktor har vundet troværdighed i en så forvirret atmosfære.
Der er en tredobbelte fiasko, førende direkte til et diagnostisk ingenmandsland, der øjeblikkeligt bør korrigeres.
- Paradigmet om at TSH er ubrydeligt forbundet med FT4 er lodret forkert, direkte skadeligt for patienter i behandling.
- Hele konceptuel tænkning bag præmisser for diagnose indenfor thyro-endokrinologi, savner videnskabeligt belæg og er fatalt fejlbehæftet.
- Vigtigheden af personlig diagnose baseret på patienten, snarere end om tallene falder ind eller ud af normalområder - afvises.
I øjeblikket har automatisk tænkning fortrængt en levende, medicinsk diagnose.
Om Dr. John E. M. Midgley
• Dr John Midgley B.Sc (University of Leeds) D Phil (University of Oxford)
• University Lecturer, Biochemistry/Molecular Biology;
• Leeds and Newcastle-upon-Tyne Universities 1962-1975;
• Clinical Trials Coordinator, Diagnostic Products, Amersham 1975-1988;
• Inventor, one-step methodologies for FT3/FT4 measurement 1980 and 1988;
• Winner, Prince of Wales Award for Industrial Innovation and Production 1985;
• Consultant, Diagnostic Methodologies 1988-1998;
• Trials Abstractor, Gastroenterology, Cochrane Collaboration, 1999-2006;
• Independent writer and reviewer, thyroid function test interpretation 2001-date;
• Author of 70+ scientific papers and reviews on bacterial molecular biology and clinical thyroid function diagnostics.
